Un trabajo publicado en Nature por científicos de EEUU y Japón cuestiona las razones que motivaron la concesión del premio Nobel de medicina o fisiología en 2006 a los biólogos Craig Mello y Andrew Fire. Los resultados del estudio, dirigido por el oftalmólogo de la Universidad de Kentucky Jayakrishna Ambati, podrían aniquilar un enfoque terapéutico que se ha abierto camino hasta la fase clínica.

En 1998, Mello y Fire describieron un fenómeno que bautizaron interferencia de ARN. La información de un gen se transcribe en un intermediario desechable llamado ARN mensajero o ARNm, que luego se traduce para crear una proteína, las moléculas obreras del organismo. Mello y Fire descubrieron un nuevo mecanismo fisiológico de regulación de este proceso que fue tildado de “revolucionario”; cadenas dobles de ARN con la misma secuencia que un ARNm se unían a éste y disparaban su destrucción, impidiendo su traducción a proteína y por tanto silenciando el gen. La academia sueca premió el hallazgo con el nobel ocho años después, un plazo excepcionalmente corto.

Silenciar genes enfermos

La posibilidad de silenciar genes enfermos impulsó la investigación de los llamados ARN pequeños de interferencia, o siRNA. El enfoque consiste en silenciar el gen tratando al paciente con un siRNA cuya secuencia imite la del gen nocivo. La enfermedad de Huntington, la diabetes o la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) son dolencias candidatas.

En el caso de la DMAE, se han emprendido ensayos clínicos para silenciar el gen de un factor que promueve el crecimiento de vasos sanguíneos en la retina, provocando ceguera. Los siRNA frenan el proceso, pero el estudio de Ambati sobre su modo de acción ha arrojado sorprendentes resultados: el siRNA no llega siquiera a penetrar en la célula, con lo que difícilmente puede silenciar el gen. Y, sin embargo, funciona.

El estudio explica que su acción no depende de la secuencia del siRNA; éste se acopla a una molécula en la superficie celular llamada TLR3, estimulando una respuesta inmunitaria que frena la proliferación de vasos. Casi por casualidad, el efecto beneficia a los enfermos de DMAE, como también ayudaría a los pacientes de cáncer. Pero para otras dolencias, podría ser perjudicial.

Con respecto al nobel de Fire y Mello, Ambati es prudente: “La interferencia de ARN, por supuesto, existe. Sólo que los siRNA no funcionan por interferencia de ARN”. Pero el jurado de la academia tuvo en cuenta, entre los motivos para el fallo, las repercusiones terapéuticas. Para encontrarlas, los científicos deberán buscar nuevas estrategias.

La terapia génica –cambiar un gen defectuoso por una copia correcta– no ha cumplido las expectativas que generó. En 1999, un joven murió por un shock inmune debido a la terapia. El fallecimiento de otros participantes en ensayos ha sembrado más dudas. Aún no hay ningún producto de terapia génica en el mercado.

Los siRNA ofrecían una alternativa prometedora. Con el hallazgo de Ambati, queda pendiente cómo introducir los siRNA en las células.

La célula regula sus genes por pequeños ARN (micro ARN o miRNA). Algunos están implicados en enfermedades, postulándose como dianas terapéuticas. Un estudio en ‘Nature’ muestra que se puede reducir el colesterol en monos silenciando un miRNA hepático.