La quimioterapia, que ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer, pero que ataca por igual a células sanas y enfermas, podría estar viviendo sus últimos días. La irrupción de los anticuerpos monoclonales medicamentos fabricados a partir de células del sistema inmune ya demostró el papel determinante de las propias defensas del cuerpo a la hora de combatir el cáncer. Pero las investigaciones, ahora, han ido aún más allá.

La reciente identificación de los mecanismos que hacen que una célula se divida ininterrumpidamente lo que da lugar al cáncer ha permitido en ratones lo que hace años parecía impensable: manipular las células cancerosas para que se comporten como debieran y supriman el tumor.

La clave está en los microARN o miRNA, pequeños elementos de la célula parecidos a trozos de ADN que el director del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Manel Esteller, define como 'pequeñas moléculas de ARN que no originan proteína [la función mayoritaria del ARN], sino que se quedan como ARN y regulan la expresión de decenas y hasta cientos de genes'. Según señala Esteller, en los últimos cinco años se ha sabido que en el cáncer 'existen defectos en la producción de miRNA'. Desde entonces, se ha avanzado en la investigación de las causas de tal déficit de ARN.

Un equipo de investigadores, dirigido por el científico de la Universidad Johns Hopkins (EEUU), Josh Mendell, ha logrado introducir los miRNA deficitarios en las células de un tumor de hígado en ratones y ha conseguido, de esta forma, que las células cancerosas mueran y las sanas se mantengan sin cambios. El hallazgo, que se publica hoy en Cell, sugiere que el reemplazo de miRNA puede ser una estrategia eficaz y nada tóxica, todo lo contrario que la quimioterapia que, en todo caso, ha permitido que más de la mitad de los tumores malignos se cure.

Para introducir los fragmentos perdidos de ARN en las células descontroladas, los investigadores optaron por usar como vehículo un virus adenoasociado, que inyectaron en la cola del ratón enfermo.

En comparación con los ratones que no fueron tratados de esta forma, los que recibieron el miRNA sólo se introdujo un fragmento de estos componentes reaccionaron de forma espectacular, inhibiendo el crecimiento tumoral en un 80% de los casos.

'Los animales que conformaban el grupo de control a los que se insertó el virus vacío no mostraron ningún cambio en la tasa de crecimiento de sus tumores que, en tres semanas, se había disparado', señala Mendel. 'Sin embargo, entre aquellos a los que insertamos el fragmento perdido, hubo algunos que lograron una remisión completa de los tumores mientras que el resto experimentó una reducción del tamaño y de la cantidad de ellos'.

Para Esteller, este estudio es 'prometedor, porque abre una nueva vía para pensar en fármacos que reparen o devuelvan a la normalidad los defectos genéticos y epigenéticos de los miRNA'.

Aunque los resultados del experimento son sin duda prometedores, quedan varios flancos que resolver para poder pensar en la inserción de miRNA como solución definitiva frente al cáncer. En primer lugar, habría que ver si funciona en otros tipos de cáncer. El virus que utilizaron para introducir el fragmento de ARN era de la familia de los adenovirus, típicos en ensayos de terapia génica y que se dirigen especialmente al hígado, donde estaba el tumor. Mendell explica que ahora se trabaja en otros vehículos para la inserción de miRNA, como nanopartículas sintéticas.

En cualquier caso, el experimento no sólo debería poder repetirse en otros modelos animales sino, en un futuro, trasladarse a humanos. 'La traslación de estos trabajos a humanos suele ser larga y complicada: el modelo murino [ratón] está muy controlado y los tumores humanos de hígado son más heterogéneos', comenta Esteller, una de cuyas áreas más importante de trabajo es precisamente la identificación de las causas del déficit de miRNA. Este científico también destaca que aún se desconocen los posibles efectos secundarios de esta terapia en los tejidos sanos. 'Vale la pena invertir en estas investigaciones porque nos muestran una nueva forma de atacar a los tumores, por lo que se trata de una noticia muy bien recibida', concluye Esteller.

El ejemplo de los miRNA es paradigmático en cuanto a cómo la investigación puede dar la vuelta a un concepto establecido. Estos pequeños fragmentos de ARN han sido menospreciados durante años por la ciencia como ARN chatarra, ya que se pensaba que eran desechos celulares.

Desde que en 2003 se empezó a estudiar más de cerca su biología, la concepción sobre su importancia ha cambiado mucho. 'Sólo recientemente hemos empezado a apreciar toda una nueva capa de complejidad que afecta a los miRNA y a otros tipos de ARN que no codifican proteínas', subraya Mendell.

Los científicos españoles han aportado mucho al conocimiento de los miRNA. El grupo de Esteller publicó en PNAS en 2008 que el déficit de miRNA en el cáncer podría deberse a una pérdida de expresión de los mismos por una modificación debida a factores externos. El mismo equipo publicó en Nature Genetics que la ausencia de miRNA podría deberse a mutaciones de los genes que los producen. El investigador Joan Massagué, por su parte, descubrió el año pasado que los miRNA estaban directamente involucrados en las metástasis tumorales.

Definición
Los miRNA son pequeñas secuencias de ARN que regulan funciones de la célula. Miden entre 21 y 25 bases. En comparación, el genoma humano tiene 3.000 millones de bases. Las células humanas contienen al menos 500 miRNA distintos, quizá hasta 1.000.

Historia
Fueron descritos inicialmente en 1993, pero hasta 2001 no se acuñó el término microARN o miRNA en una serie de tres artículos publicados en ‘Science’. Al principio, se pensó que no tenían ninguna función relevante, pero, desde hace cinco años, se sabe que son vitales.

Mecanismo
La información del ADN sirve para producir proteínas. Para ello, el ADN se copia en un ARN desechable. Los miRNA se unen al ARN como en una cremallera, regulando así la accesibilidad del ARN a la maquinaria de producción de proteínas.