La ciencia resucita la esperanza de curar el sida

La lucha contra la infección por VIH avanza en ocasiones a base de pequeños éxitos en un panorama de grandes fracasos. Durante años, la comunidad científica sintió que no se iba a llegar a desarrollar ninguna vacuna preventiva, tras la decepción que supuso el fracaso del ensayo clínico STEP. En él se probó una vacuna preventiva en Tailandia que, lejos de evitar la infección, pareció incluso fomentarla. La tendencia cambió con la publicación en 2010 del primer resultado positivo. Aunque los datos de eficacia eran mínimos, nada que permitiera anticipar una posible comercialización de la vacuna, la ciencia pareció animarse y se multiplicaron las estrategias.

Algo parecido está sucediendo ahora con la búsqueda de la erradicación del VIH. La revista Science dedica hoy un amplio artículo a las distintas estrategias que se están estudiando en todo el mundo (España tiene un papel destacado) para hacer que el esquivo VIH pueda desaparecer de la sangre de los seropositivos. El resumen coincide con el anuncio ayer de los resultados de un estudio que sus autores califican de revolucionario y que confirma lo que muchos ya venían sospechando: que la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARGA) no sólo mantiene bajo control la infección por el VIH en los seropositivos, sino que también reduce el riesgo de transmitirlo a otras personas.

El caso del paciente de Berlín ha animado otros intentos de curación

De mortal a crónica

Este trabajo añade más valor a una terapia que cambió radicalmente el curso de la enfermedad, que pasó de ser mortal a crónica. Sin embargo, la TARGA también está asociada a una "gran decepción", como recuerda el investigador del Instituto de Salud Carlos III José Alcamí: la que vino propiciada por un anunció que marcó la XII Conferencia Internacional sobre Sida. En esa reunión, David Ho, el director del Centro de Investigación en Sida Aaron Diamond, en Nueva York, afirmó que, según un modelo estadístico que había desarrollado a partir del cálculo de la vida media de las células del sistema inmune, el seguimiento de TARGA durante 3,2 años eliminaría por completo el VIH del organismo.

"El fallo de Ho fue no tener en cuenta lo que llamamos células dormidas, que son las que mantienen el virus inactivo en sus cromosomas y se esconden en reservorios, escapando a la acción de los antirretrovirales", subraya el miembro de la Junta Directiva de la Sociedad Española Interdisciplinaria del Sida (SEISIDA) Juan Carlos López Bernaldo de Quirós.

EEUU ha multiplicado su inversión en estos proyectos

Los reservorios los descubriría un año más tarde el investigador de la Universidad John Hopkins Robert Siliciano. Un estudio realizado conjuntamente con Ho puso de manifiesto que seropositivos que llevaban 30 meses con niveles indetectables de VIH tenían en realidad cerca de un millón de células infectadas latentes. Según cálculos posteriores, una persona tendría que estar 72 años en tratamiento con TARGA para limpiar dichos reservorios. "Cayeron en picado las expectativas de curación y se instauró la cautela", reflexiona Alcamí.

El paciente de Berlín

El hallazgo que ha hecho que se vuelva a hablar de curación del VIH no ha venido de ningún especialista en enfermedades infecciosas. Fue un oncólogo hematólogo alemán, Gero Hütter, el que consiguió el que por el momento es el único caso documentado de curación de sida, el de Timothy Ray Brown.

"Hasta ahora los resultados son sólo anecdóticos", advierte un experto

Como relata el artículo de Science, este estadounidense afincado en Berlín descubrió en 1995 que estaba infectado con el virus del sida. Aunque se benefició de la terapia antirretroviral, tuvo varios ingresos hospitalarios y llegó a tomarse, incluso, unas "vacaciones terapéuticas", la finalización de la TARGA por los efectos secundarios. Una estrategia que, según López Bernaldo de Quirós, ya no se sigue.

En 2006, Brown recibió un segundo diagnóstico devastador. Sufría leucemia mieloide aguda, un cáncer de pronóstico reservado, cuyo tratamiento estándar era la quimioterapia y, en caso de recurrencia, el trasplante de médula ósea. Derivado a Hütter, este decidió experimentar por su cuenta y riesgo una hipótesis nunca antes ensayada. Buscó un donante de médula ósea compatible con Brown con una rara mutación en el gen CCR5, que hace rechazar el patógeno a un escaso 1% de los hombres de raza caucásica. El oncólogo encontró al donante que, curiosamente, era un alemán residente en EEUU. "Tuvo éxito, pero el trasplante de médula ósea tiene un riesgo de mortalidad nada despreciable", reflexiona Alcamí.

La curación del también llamado paciente de Berlín ha dinamizado la búsqueda de una cura del sida. Los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU han multiplicado sus inversiones en este campo, aunque, tal y como subraya Alcamí, los resultados obtenidos hasta ahora son sólo "hechos anecdóticos".

De todas las técnicas estudiadas, una de las más avanzadas es la terapia génica. En la última Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), un equipo de investigadores del Centro de Investigación Clínica Quest y la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) presentó los resultados de un ensayo clínico en humanos, en los que se modificó un pequeño porcentaje de sus CD4 infectadas para que tuvieran la mutación del gen CCR5 del paciente de Berlín. "Hoy por hoy tiene poco significado", comenta López Bernaldo de Quirós. "Sólo el 25% de las células reimplantadas mantuvo la resistencia una vez de vuelta en el organismo del paciente, el 75% restante seguía siendo vulnerable".

Una posibilidad de éxito sería que el VIH acabara con ese 75% de células y la cuarta parte restante se multiplicara y se convirtiera en la fuerza predominante. "Para demostrarlo, habría que dejar al virus libre para que matara al resto de las células; es un experimento con un riesgo monstruoso y no creo que lo hagan", vaticina Alcamí. "Además, ha requerido un año de esfuerzos y trabajo para muy pocos pacientes; sólo es útil como prueba de concepto, pero no tiene aplicación práctica", añade el miembro de SEISIDA.

Alcamí apuesta por otra estrategia, el uso de fármacos para sacar a las células durmientes de su reservorio. El último ensayo en este sentido lo lleva a cabo el virólogo de la Universidad de Carolina del Norte David Margolis, que está probando a añadir un fármaco para el cáncer (SAHA) a la TARGA para atacar los reservorios del VIH. Quizá entonces la teoría de Ho podrá funcionar y acabar con el VIH para siempre.

"Casi ninguna enfermedad infecciosa se erradica"

José María Gatell, jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínic de Barcelona. 

1. ¿Qué opina de la terapia génica como estrategia de curación?

Creo que para que esta estrategia funcionara se necesitaría el reemplazo total de las células CD4, lo que se consigue con la aplicación de quimioterapia y el trasplante de médula ósea. Esto tiene una mortalidad del 15%, por lo que no se puede hacer. Creo que el reemplazo parcial servirá de
poco.

2. En el artículo de ‘Science' se habla del uso de un fármaco para el cáncer como complemento a la TARGA y posible estrategia de curación. ¿Qué le parece esta idea?

El medicamento SAHA del que hablan es sólo uno más de varios intentos. Cuando se produce una infección por VIH, el virus se integra dentro del cromosoma de las células CD4 y se queda latente. Con estos fármacos, se pretende sacarlos de los reservorios, pero, hasta ahora, ningún intento ha funcionado, a veces porque no han conseguido reactivarlos y, en ocasiones, porque eran demasiado tóxicos. Es una línea de trabajo productiva pero, hoy por hoy, es sólo una hipótesis.

3. ¿Cuál de las estrategias descritas es su apuestapersonal?

Las más sensatas son las que persiguen la erradicación y la búsqueda de una vacuna terapéutica. Sin embargo, creo que la primera es más difícil, porque no hay casi ninguna enfermedad infecciosa que se erradique del todo.

Tres intentos de eliminar el virus

Terapia génica 

Imitar con terapia génica la mutación en el gen CCR5 que confiere resistencia a la infección a un 1% de las personas es el objetivo que persiguen dos grupos en EEUU. El primer ensayo clínico es el de los investigadores Jacob Lalezari, de la Clínica Quest de San Francisco, y Ronald Mitsuyasu, de la Universidad de California en los Ángeles. Nueve voluntarios participaron en el ensayo. Se extrajo parte de sus células CD4 y se modificaron con un adenovirus con ADN del gen mutado. Tras el tratamiento de las células y su multiplicación en laboratorio (de diez millones a 2.000 millones), las células fueron reintroducidas en el organismo. Sólo el 25% mantuvo la mutación. Si se lograra que esas nuevas CD4 se reprodujeran, el VIH acabaría con el sistema inmune restante para convivir con las células resistentes. Pero supondría retirar el tratamiento a los pacientes, un paso con muchos riesgos.  

Tratamiento combinado 

El descubrimiento de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TARGA) supuso tal vuelco para el curso del sida (que pasó de ser mortal a crónica) que, en un principio, se especuló con la idea de que estos fármacos podría erradicar el VIH, según planteó en 1996 David Ho, director del Centro de Investigación en Sida Aaron Diamond de Nueva York. Sin embargo, su teoría (que le valió ser nombrado Hombre del Año por la revista ‘Time') se desveló falsa al año siguiente, cuando se descubrió que células infectadas por el VIH, llamadas durmientes, se escondían en el organismo y sólo actuaban cuando la TARGA había eliminado las células activas. Acabar con estos reservorios despertando a las células durmientes es el objetivo de diversas estrategias, la última de ellas dirigida por el investigador de la Universidad de Carolina del Norte David Margolis, que prueba en humanos combinar la TARGA con un fármaco para el linfoma llamado SAHA. 

Intensificación farmacológica 

La tercera estrategia que busca la erradicación del VIH es la llamada de intensificación. Algunos expertos creen que no deja de ser una nueva versión de la teoría de Ho que postulaba que con la TARGA se podría llegar a acabar con el virus. Consiste en añadir un nuevo fármaco antirretroviral a la TARGA que ya mantiene a raya al virus en un seropositivo. Uno de los trabajos más destacados en este sentido, publicado en ‘Nature Medicine' hace ahora un año, era fruto de varias instituciones españolas, incluidos el Instituto IrsiCaixa y el Hospital Clínic de Barcelona. La estrategia consiguió un éxito moderado, aunque en ningún momento se pensó en retirar la medicación a los participantes. Con esta forma de actuar se pretende acabar con la replicación residual que el virus mantiene, a pesar de su control por los medicamentos, pero no se aborda el fin de los reservorios.