Las farmacéuticas reabren la puerta a los anticancerígenos con "misil teledirigido"

Docenas de fabricantes de medicamentos están llevando a cabo ensayos con humanos para una cifra récord de 89 terapias que ligan anticuerpos a agentes químicos para combatir el cáncer, lo que constituye una prueba de la renovada confianza en un prometedor planteamiento que hasta ahora no había dado frutos, según muestra un análisis realizado para Reuters.

Los investigadores describen estos combinados o conjugados de anticuerpos y fármacos, o ADC por sus siglas en inglés, que están estudiando empresas como AztraZeneca y GlaxoSmithKline, como “misiles teledirigidos” con un poderoso efecto anticancerígeno.

Están diseñados para concentrarse en los tumores y luego liberan citotoxinas que suministran hasta 10.000 veces la potencia de la quimioterapia estándar, a la vez que minimizan el daño a los tejidos sanos.

Este método ha centrado la atención de la industria biotecnológica durante décadas. Sin embargo, muchos fármacos antitumorales experimentales han fracasado debido a la complejidad de combinar el anticuerpo adecuado con el agente tóxico apropiado. Algunos se han abandonado por resultar poco efectivos; otros eran demasiado dañinos.

Entre 2000 y 2018, sólo cinco fármacos inmunoconjugados obtuvieron aprobación regulatoria. Solo uno de ellos, el Kadcyla de Roche, aprobado en 2013 para el cáncer de mama, ha superado los 1.000 millones de dólares en facturación anual, después de que los datos del año pasado mostraran que potenciaba la supervivencia sin cáncer de algunos pacientes en comparación con el tratamiento estándar, el Herceptin de Roche.

Sin embargo, con el tiempo, los científicos han ideado mejores formas de conectar las cargas útiles y los anticuerpos y llegar con mayor precisión a los tumores. Cada vez se sabe más sobre cómo diseñar los ADC para matar incluso a las células cancerosas circundantes que antes escapaban a la destrucción.

“Lo que estamos viendo ahora son los beneficios de la maduración de la ciencia”, dijo Chris Martin, consejero delegado de la empresa suiza ADC Therapeutics y pionero en estas terapias. “Se ha tardado al menos una década, probablemente más de 15 años, para empezar realmente a convertir este arte en una ciencia”.

En 2019, los reguladores de los Estados Unidos aprobaron tres ADC, la mayor cantidad en un solo año, como tratamientos de última instancia basados en estudios que mostraban que ayudaban a pacientes cuyo panorama de supervivencia era sombrío.

Entre ellos se encuentran Enhertu, el fármaco para el cáncer de mama de AstraZeneca y de Daiichi Sankyo, que se demostró que ayudaba a pacientes en los que numerosos tratamientos anteriores habían fracasado a sobrevivir una media de más de 16 meses antes de que su enfermedad empeorara.

Padcev, un medicamento para el cáncer de vejiga de Astellas y Seattle Genetics, también recibió una aprobación acelerada en diciembre, basada en las pruebas de que el 44% de los pacientes en los que había fracasado la inmunoterapia mostraron una mejora, y en algunos casos, sin rastros de cáncer, cuando fueron evaluados después del tratamiento.

El medicamento Polivy, de Roche, recibió luz verde contra el linfoma en junio, después de producir tasas de respuesta completas, sin indicios de enfermedad, en el 40% de los pacientes cuando se combinó con otras dos terapias.

Nuevo récord

Aunque los tres medicamentos deben demostrar su valía en nuevos ensayos, la industria se muestra cada vez más optimista en cuanto a la posibilidad de que haya llegado el momento de los ADC.

El número de candidatos ADC se encuentra en niveles sin precedentes, según los datos de la consultora Beacon Targeted Therapies recopilados para Reuters, basados en una revisión de los planes de las compañías. Y hay varias decenas de ADC en ensayos preclínicos.

La firma londinense Beacon asesora a los fabricantes de medicamentos sobre las terapias teledirigidas, ayudándoles a decidir si deben buscar nuevos medicamentos o redirigir sus esfuerzos en algunos ya probados, basándose en las tendencias de la industria.

Entre los proyectos actuales de ADC se encuentra el belantamab mafodotin de GlaxoSmithKline para el mieloma múltiple.

ADC Therapeutics, participada por la empresa de capital riesgo Auven Therapeutics, tiene varios estudios sobre fármacos experimentales, algunos con su socio danés Genmab, sobre cánceres de la sangre y tumores sólidos.

La capitalización de mercado de la empresa biotecnológica estadounidense Immunomedics ha aumentado en más de un 60% hasta alcanzar los 4.300 millones de dólares en los últimos seis meses, adelantándose a la decisión de finales de diciembre de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU (FDA) sobre su ADC contra el cáncer de mama triple negativo, que es difícil de tratar y tiene un mal pronóstico.

ImmunoGen, con sede en Massachusetts, recibió buenas noticias en diciembre sobre su ADC contra el cáncer de ovario cuando la FDA indicó que podría convertirse en candidato para una aprobación acelerada.

El aumento de las inversiones en ADC se ha visto impulsado, en parte, por las mejoras en la tecnología de emparejamiento del anticuerpo con las toxinas anticancerígenas, los llamados “linkers” o conectores, manteniendo la unión estable en el sistema circulatorio hasta que el veneno pueda ser liberado en el tumor en cuestión.

“Hay un resurgimiento de nuevo porque hay una nueva generación de moléculas en las que el conector es más eficiente”, dijo a Reuters Giuseppe Curigliano, director clínico de desarrollo inicial de fármacos del Instituto Europeo de Oncología de Milán.

Apostando al crecimiento

Este optimismo ha hecho que empresas como Merck KGaA y Lonza pongan en marcha sus instalaciones, con la esperanza de que los laboratorios externalicen la compleja producción de inmunoconjugados.

Merck espera que el mercado general de los inmunoconjugados crezca más de un 20% en los próximos años, impulsando su negocio, que incluye la fabricación de anticuerpos monoclonales, conectores y agentes citotóxicos. Su competidor Lonza, que ayuda a fabricar los dos ADC de Roche y prevé un crecimiento anual del 9% para el llamado mercado de bioconjugados, está invirtiendo millones de dólares en su planta suiza, donde produce inmunoconjugados para otras farmacéuticas.

“Lo que vemos a lo largo del tiempo en Lonza es una buena demanda de capacidad”, dijo Iwan Bertholjotti, jefe de desarrollo comercial de bioconjugados de Lonza. “Es una buena señal de que el mercado está en auge”.

Sin embargo, el entusiasmo no es universal.

AbbVie abandonó en agosto el Rova-T, un ADC, después de haber suspendido un ensayo sobre el cáncer de pulmón, y canceló la mayor parte de los 5.800 millones de dólares que pagó por el desarrollador del fármaco, Stemcentrx, en 2016.

Roche, que fue pionera en inmunoconjugados con Kadcyla y Polivy, también ha echado el freno. En 2013, la empresa con sede en Basilea contaba con una docena de ADC experimentales. Hoy en día, solo queda uno, y se está desarrollando para las infecciones por estafilococos, no para el cáncer.

“Hemos cambiado nuestras prioridades tecnológicas”, declaró a la agencia Reuters el consejero delegado de Roche, Severin Schwan. “Tal vez otros tengan más suerte, pero no hemos logrado dominar su complejidad”.

Ese es precisamente el objetivo de AstraZeneca.

En marzo, el fabricante de medicamentos con sede en Cambridge (Inglaterra) llegó a un acuerdo con la japonesa Daiichi Sankyo por 7.000 millones de dólares para adquirir los derechos de Enhertu, obteniendo un anticipo de 1.350 millones de dólares, suma que aumentará si tiene éxito y cuestiona el dominio de los medicamentos de Roche en el cáncer de mama.

Algunos analistas de la industria prevén que las ventas de Enhertu eventualmente lleguen a 7.000 millones de dólares anuales.

“Nuestro plan es ampliar el número de estudios en diferentes tipos de tumores”, dijo Gilles Gallant, jefe de I+D de oncología en Daiichi Sankyo. “Este agente tiene potencial”.