Así cambió un grupo de médicos y pacientes vascos nuestro conocimiento del párkinson

Hay una película de la que muchos hablan al ser preguntados por la investigación para dar con la conocida como variante vasca del párkinson. Es Despertares y cuenta la historia real del neurólogo Oliver Sacks, interpretado por Robin Williams, que recién llegado a un hospital del Bronx en Nueva York descubre los beneficios temporales de un medicamento llamado levodopa en pacientes que habían sobrevivido a una epidemia de encefalitis letárgica, pero habían quedado en estado catatónico.

No se movían, no hablaban y ni siquiera miraban. No respondían a ningún estímulo, hasta que el nuevo medicamento los volvió a despertar. Al menos en lo que duró el verano del 69.

En España, corría el año 1975 cuando el doctor José Félix Martí Massó se convirtió en el primer y único neurólogo en la sanidad pública en Gipuzkoa. "Fue una de las primeras personas que usó en España la levodopa" —a día de hoy, el medicamento más eficaz en el tratamiento del párkinson—, dice a Público su compañero Adolfo López de Munain, actual director del servicio de neurología del Hospital Universitario Donostia. Juntos, llegarían a identificar la que se conoce como dardarina, del euskera dardara (temblor), "la mutación vasca" de la enfermedad de Parkinson.

En la película de 1990, el punto de inflexión de la investigación del médico interpretado por Robin Williams se produce cuando una paciente se mueve instintivamente para recoger las gafas que están a punto de caérsele al suelo. En la realidad, el doctor Martí Massó reconoce que él no experimentó un momento de la bombilla. "No es algo que se te ocurre en un momento de eureka; es un trabajo de años", aclara a este periódico.

El aleteo de mariposa

Pero si hay un aleteo de mariposa con el que empieza el camino de este grupo de médicos hacia su descubrimiento, ese puede ser la creación del servicio de neurología en el hospital de San Sebastián. Tal y como explica López de Munain, "en aquella época la neurología y la psiquiatría eran especialidades que hacían las dos cosas, pero sobre todo había psiquiatras".

López de Munain: "La hipótesis del párkinson como tóxico estuvo vigente durante prácticamente toda la década de los 80 y parte de los 90"

A su llegada en 1975, Martí Massó, que se había familiarizado con el párkinson como neurólogo durante su residencia en la Clínica Universitaria de Navarra, no tardó en observar que los pacientes a los que trataba por párkinson tenían antecedentes familiares de la enfermedad.

Algunos, como el primero que comenzó a investigar, le llegaban incluso con el autodiagnóstico hecho. "Me quedé sorprendido de que la primera era una familia extensa y había muchos miembros con enfermedad de párkinson. Hice el árbol familiar y parecía que la enfermedad, tal como la presentaban, era monogénica, es decir, por la alteración de un gen, y con un patrón de herencia autosómico dominante", lo cual significa que los hijos de una persona afectada tienen una probabilidad del 50% de heredarla.

Desde que el inglés James Parkinson describió por primera vez la enfermedad en 1817, las causas que la provocan siguen siendo desconocidas. En el momento en el que Martí Massó elaboraba aquellos extensos árboles genealógicos, se restaba importancia a la teoría del origen genético. La corriente predominante apuntaba a los factores ambientales. Hoy, se habla de ambas causas.

"Yo recuerdo que a principios de los 80 [concretamente en 1981], un neurólogo de mucho prestigio, Duvoisin, hizo un estudio en gemelos y concluyó que no había concordancia en gemelos para decir que esto es una enfermedad hereditaria", recuerda Martí Massó. López de Munain añade: "En 1982, el grupo de Billy Langston descubrió en unos drogadictos de California un parkinsonismo producido por una toxina de la heroína que consumían. Entonces, la hipótesis del párkinson como tóxico estuvo vigente durante prácticamente toda la década de los 80 y parte de los 90".

Patrones familiares en San Sebastián

Pese a todo, en San Sebastián seguían observando casos con claros patrones familiares, procedentes todos de la zona de Azkoitia, Azpeitia, Itziar y Aia. Pasarían 20 años antes de que descubrimientos en Italia y Japón abrieran el camino a este capítulo vasco de la historia de la investigación del párkinson.

En 1997, el mismo Duvoisin que no había encontrado concordancia en gemelos participaba en la publicación del estudio que confirmó por primera vez que el párkinson puede heredarse

En 1997, el mismo Duvoisin que no había encontrado concordancia en gemelos participaba en la publicación del estudio que confirmó por primera vez que el párkinson puede heredarse. En una extensa familia procedente de Contursi, en la Campania italiana, 61 de 400 miembros lo habían padecido. En otro extremo del planeta, el equipo del japonés Funayama encontró en 2002 el loci PARK8, o, lo que es lo mismo, la posición específica dentro de un cromosoma de uno de los genes clave para el párkinson, en la conocida como "familia Sagamihara". Hallada la localización, faltaba el gen en cuestión.

Por esa época llegó al laboratorio de Martí Massó y López de Munain la joven bióloga Coro Paisán-Ruiz, hoy científica principal de la empresa biotecnológica Biogen. Juntos decidieron estudiar a todos los pacientes de la comarca de Urola como si fueran de una misma familia. "Si vienen de un entorno muy próximo geográficamente, la sospecha es que tienen un párkinson familiar por la misma alteración genética, por ser descendientes de un ancestro común", explica López de Munain.

De hecho, al menos tres de las familias que forman parte del estudio actual se cruzaron claramente hacia el 1700. Paisán-Ruiz añade a Público por correo: "La relación cercana y la confianza que el doctor Martí-Massó tenía con sus pacientes generaron un gran interés en la participación en la investigación por parte de los pacientes y sus familiares".

"De esta manera, pudimos recolectar más de 80 muestras de sangre, incluyendo pacientes y sus familiares, e incluso visitamos los domicilios de aquellos pacientes que no podían asistir a la consulta clínica para las extracciones de sangre", agrega.

Así, Paisán-Ruiz viajó a València, primero, y Bethesda (EEUU), después, cargada con las muestras de varias familias vascas y en busca del gen. "Un mes de trabajo allí equivalía a seis meses de trabajo en España", explica en referencia a EEUU.

López de Munain añade: "Teníamos un material humano fantástico y buscamos los medios y las colaboraciones para hacerlo", apuntando que en EEUU tenían una capacidad de secuenciación muy superior a la española, pero "no se tenía el suficiente número de familias, y, sobre todo, la posibilidad de interpretarlas todas como una única familia".

De motelina a dardarina

El equipo vasco aportó cuatro. En 2014 ya eran 30. Gracias a esas cuatro pioneras, y al sacrificio de Paisán-Ruiz -"Tomé la decisión de mudarme porque era la única manera de finalizar mi proyecto de tesis en el que ya había invertido mucho tiempo y esfuerzo", señala-, en 2004, se encontró el gen LRRK2 y la proteína codificada por este gen, a la que había que buscarle nombre, y que forma parte de un grupo de otras 18 mutaciones que se han identificado después.

Paisán-Ruiz: "Tomé la decisión de mudarme porque era la única manera de finalizar mi proyecto de tesis en el que ya había invertido mucho tiempo y esfuerzo"

Como nombre, Martí Massó barajó la alternativa "motelina" del euskera motel (lento, torpe), pero "dardarina" les gustó más. "Pensábamos que sería bonito que después de que las familias vascas hicieran la aportación principal para la identificación del gen la proteína tuviese un nombre euskaldun. Nos hacía mucha ilusión".

"Retrospectivamente, las claves de esto fueron un médico clínico que conocía la zona y siguió a los pacientes durante más de veinte años, una joven bióloga que no se conformó con hacer las cosas a la velocidad que técnicamente se podía, y otro neurólogo más joven que recoge el testigo y es reconocido por la Michael J. Fox Foundation", dice López de Munain, que omite en esta enumeración su propio rol como persona que facilitó los recursos en el Hospital Donostia.

El nombre del doctor que recogió el testigo es Javier Ruiz, que, profundizando en el estudio de sus maestros analizó, entre otras cosas, si la mutación era casual o frecuente en el País Vasco, descubriendo que un 1,8% de la población general la tiene.

"Hay una lista de unos 15 ó 16 genes implicados en las formas monogénicas del párkinson. Este gen es el más importante desde el punto de vista de frecuencia, es el más observado en la población mundial", declaraba en la revista Cultura Científica. Es también Ruiz quien en su tesis descubre que "tener la mutación significa que a los 80 años tienes el 83% de probabilidad de tener párkinson".

En una de las partes más duras de Despertares, cuando la levodopa deja de surtir efecto, Robert de Niro no puede controlar su temblor, pero le dice a Robin Williams: "Aprende, aprende, aprende de mí". Es lo que deben pensar las familias que prestándose al estudio de la dardarina desde 1978 contribuyen a que algún día se impida que con la mutación se desarrolle la enfermedad.