El ADN se rompe constantemente. A veces por motivos del día a día, como tomar el sol. Se trata de la molécula que compone nuestros genes y está presente en todas nuestras células. Cuando estas fracturas tienen lugar, las mismas células las reparan, y dejan un rastro del proceso. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han denominado dichas huellas "cicatrices". Conocer la ruta de la reparación molecular puede ser muy útil para entender los diferentes factores implicados. Por este motivo, los científicos del CNIO han creado el reparoma humano: un catálogo de 20.000 genes diferentes en el que analizan el rol que desempeña cada uno de ellos en dicho procedimiento. 

El término reparoma –en inglés, REPAIRome– se refiere a la reparación de roturas en la molécula de ADN. La quimio y la radio consisten en estas mismas fracturas sobre las células tumorales. Entender de qué modo se recomponen permitiría diseñar terapias contra el cáncer personalizadas para cada paciente cuando la enfermedad muestra resistencia al tratamiento. El nuevo catálogo del CNIO, que se publica este jueves en la revista Science, ofrece una información valiosa para interpretar el el patrón de las cicatrices.

"Imagina que el genoma –el conjunto de genes– de cada célula es un botiquín con 20.000 elementos", propone en declaraciones a Público Felipe Cortés, investigador del CNIO y autor principal de estudio. "Lo que hemos hecho es crear 20.000 botiquines diferentes en los que a cada uno le falta un solo componente y ver cómo curan la herida. En algunas ocasiones, esta se repara del mismo modo que si tuvieras el botiquín completo. Pero en otros casos, la cicatriz que deja es diferente, lo cual implica que el componente que falta es importante".

Igual que las marcas en la piel son distintas tras un corte y una quemadura, las alteraciones en el ADN tras una reparación delatan el tipo de daño sufrido. Cada recomposición deja tras de sí un rastro de alteraciones genéticas, es decir, de mutaciones. Los investigadores hablan de "huella mutacional" o "cicatrices". También revelan otros detalles sobre, por ejemplo, cómo la célula ha reparado la rotura. En la piel, la cicatriz dice muestra el punto de sutura empleado; en el ADN, la huella mutacional apunta a los mecanismos de reparación de la célula. Decodificar la cicatriz para comprender el daño original, así como su reparación, puede ayudar a ampliar el conocimiento en múltiples áreas de investigación y especialmente en cáncer.

A este respecto, Cortés indica que se puede utilizar esta información para saber "qué componentes se pueden quitar para conseguir que la herida no se cure". Aplicado al cáncer, "para que la célula tumoral no repare y entonces se muera". El reparoma también es útil "para dirigir y controlar los procesos de edición génica" y de ese modo "conseguir que la herida se cure como nosotros queremos", añade el científico.

Un catálogo de referencia y servicio público

En declaraciones realizadas al CNIO, el autor principal explica que "los genes que estén o no en el ADN van a determinar las proteínas que estén presentes para reparar la rotura en la célula". Una misma herida puede curarse de maneras distintas. En consecuencia, "la ausencia o presencia de cada una de estas proteínas va a determinar qué rutas de reparación se emplean y, por tanto, el resultado final de la reparación". Teniendo esto en cuenta, "si se identifica un gen del que se sospecha que puede tener una función en reparación de roturas, o que puede afectar a la acumulación de mutaciones en cáncer, se podría confirmar simplemente mirando en la web del reparoma".

El autor principal de la investigación subraya a este medio precisamente la naturaleza de servicio público del proyecto, que favorece la inteligencia colectiva y la puesta en común del conocimiento científico. "Así es como entendemos la ciencia. Eso no quita que pudiera haber resultados explotables en un futuro, pero pensamos que lo más consecuente es hacer esto [el reparoma] disponible a todo el mundo porque se ha generado con dinero público". El investigador del CNIO señala que casi toda la financiación que ha recibido el grupo y que se ha empleado en este proyecto proviene de administraciones públicas y por ende "tiene que volver a a la sociedad". En este tipo de iniciativas, "los resultados que se generan se suelen dejar libres para que los pueda utilizar todo el mundo y se aprovechen al máximo. Esa es la filosofía que tenemos, pero creo que casi todos los científicos que trabajan en un organismo público la tienen".

Cortés describe el reparoma como "una plataforma para nuevos descubrimientos". De hecho, los autores exponen ya en si estudio hallazgos que ya ha hecho posible el catálogo. Entre ellos hay nuevas proteínas implicadas en la reparación del ADN, tanto promoviéndola como impidiéndola. También han descubierto un patrón de mutaciones asociado al cáncer de riñón, así como a condiciones de baja oxigenación –un estado conocido como hipoxia– en otros tumores. Todo ello puede servir para configurar nuevas dianas terapéuticas en un futuro.

La elaboración del reparoma ha sido posible por medio de la tecnología CRISPR. Esta se basa en un sistema natural de las bacterias para poder editar el genoma y modificar así el ADN de manera precisa. El equipo de investigación se valió de este recurso para diseñar las 20.000 células –los "botiquines"–, cada una con una característica génica distinta, y para provocar las roturas en sus moléculas de ADN. Los autores del estudio esperan que su artículo también contribuya a mejorar las actuales herramientas de edición genética.

Computación, secuenciación masiva y salud

El reparoma también conlleva novedades en cuanto a la metodología utilizada para su elaboración. El proyecto "ha requerido de un importante esfuerzo computacional, incluyendo el desarrollo de nuevas herramientas de análisis y representación", señala en un comunicado del CNIO Daniel Giménez, coprimer autor del artículo junto a Israel Salguero y Ernesto López. Por esta razón participan en esta investigación también los grupos de Oncología Computacional y de Integridad Genómica y Biología Estructural del CNIO.

"No hemos diseñado uno a uno los 20.000 botiquines y realizado los experimentos individualmente. El avance tecnológico es el poder hacerlo todo a la vez y para eso nos basamos en tecnología CRISPR y en secuenciación masiva", aclara a este diario el autor principal. Cortés recuerda que esta tecnología ya existía, pero su combinación les ha permitido alcanzar un mayor nivel de profundidad en cuanto a las cicatrices moleculares. En concreto, han podido asociar este rastro a cada condición genética, "leer todos los datos a la vez con especialización masiva y analizar con herramientas computacionales toda esa gran cantidad de información".

En este sentido, el científico indica que todavía existen limitaciones al reparoma diseñado. Aunque representa de qué modo una célula repara su molécula de ADN cuando le falta un gen, no muestra resultados combinados. Es decir, no da cuenta de cómo son las reparaciones cuando faltan dos o más genes al mismo tiempo. "Todavía no somos capaces de hacer eso", reconoce. Una casuística completa debería incluir las 20.000 células, cada una con 20.000 variaciones distintas. "El número de condiciones no es abarcable ahora mismo". Pero más que un impedimento, Cortés encuentra en las imposibilidades actuales los indicios de cuáles deben ser los próximos pasos. De los resultados obtenidos, "podemos hacer un botiquín especializado en curar heridas, con 100 o 200 componentes, y en ese caso sí podemos combinarlos todos. Este es el tipo de análisis que querríamos hacer en el futuro".